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Possibilidade de Tratamento de Doenças no Útero Materno: Medicina Fetal e Técnicas Complementares
Corria a década de sessenta quando apareceu o conceito de morte pré-natal. Até essa data a ideia que vingava era “salvem a mãe, não importa a criança”, mas como, nessa altura, a morte da parturiente já estava relativamente controlada pela existência de antibióticos e do banco de sangue, bem como pela actuação conjunta do obstetra e do pediatra para cuidar da mãe e do bebé, respectivamente, a preocupação virou-se para o feto. Surgem, então, as primeiras tentativas para tratar do feto ainda no útero materno. A perinatalogia consistia em acções para proteger a mãe e o bebé antes, durante e logo após o parto. Na década de setenta a preocupação principal era garantir as condições de maturidade do feto, dado que estas não sendo existentes ou favoráveis acarretavam várias consequências, nomeadamente a morte. Foi também nesta década, que apareceu o primeiros aparelho de ultra-sonografia, capaz de transmitir informações em doze escalas de cinza. Os actuais, até os que só interpretam imagens a duas dimensões, têm a possibilidade de emitir a informação em pelo menos uma centena de tons, e os 3D, além de verem formas e cores, permitem investigar a presença de mais de mil tipos de problemas com o feto.
Nos anos oitenta, apareceu o estudo do cariótipo fetal que permitiu fazer um mapa cromossómico e detectar vários problemas: malformações, síndromas genéticos, problemas cerebrais e cardíacos. O ultra-som continuava a ser aprimorado, dado que as imagens inicias eram péssimas. Foi nesta altura que ele entrou verdadeiramente na rotina da obstetrícia, tornando-se uma ferramenta indispensável, pois permite acompanhar todo o desenvolvimento do feto e identificar 85% das malformações.
Retrocedendo ligeiramente no tempo, nos anos setenta, mais concretamente o ano de 1974, a Medicina Fetal (divisão da área de obstetrícia) deu os seus primeiros passos na Europa. Desde essa altura, ela tem-se desenvolvido a uma velocidade vertiginosa, sendo possível actualmente, realizar vários e inúmeros exames muito precisos e sofisticados dentro desta área.
A possibilidade de detectar e diagnosticar variados problemas de saúde que o feto pode apresentar, surgiu há já alguns anos, quando a medicina abriu as portas a esta área. Surgiram então vários exames dos quais apenas alguns são obrigatórios, sendo os outros recomendados só para grávidas de risco. Dentro dos grupos de risco encontram-se, além das mulheres com idade superior a 35 anos, aquelas com doenças hereditárias, a consanguinidade (filho de primos, de irmãos), infecções maternas, a exposição excessiva a radiações e ultra-sons ou até a determinados medicamentos.
Os exames pré-natais são a forma mais segura para detectar malformações do feto e doenças genéticas. Quando se descobre algum destes problemas é possível, em alguns casos (se calhar na maioria), corrigi-los sem grandes riscos para o feto ou para a mãe, quando este ainda se encontra no útero desta, a partir da vigésima semana. Por outro lado, o facto de ser possível fazer estes exames também reduz a angústia e a tensão gerada nos pais pela incerteza de não saberem se está tudo bem ou não.
Comecemos então por abordar os exames que todas as gestantes devem realizar:
- Análises ao sangue.
- Ecografias.
As análises ao sangue consistem em recolher uma amostra do sangue em jejum para análise laboratorial, no primeiro trimestre da gravidez (o resultado sai em um ou dois dias). Ele detecta se a grávida tem ou teve anteriormente toxoplasmose, rubéola, hepatite B, HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) e citomegalovírus. O tratamento pode ser feito administrando à paciente medicamentos que impeçam a transmissão do vírus para o feto.
As parturientes obesas, as que já tiveram filhos com mais de quatro quilos, as com mais de 35 anos, ou portadoras de candidíase crónica estão indicadas para fazer um teste de sobrecarga, que consiste em fazer uma análise ao sangue duas horas após ter ingerido uma alta dose de glicose. É feito entre a 20ª e a 24ª semanas e detecta a propensão para a diabetes. Neste caso ela dever-se-á submeter a uma dieta e tomar medicamentos.
As ecografias permitem fazer o rastreio de defeitos do tubo neural, em conjugação com o doseamento da α–fetoproteína, no soro materno, ou da trissomia 21, por exemplo, saindo o resultado na hora. Ela detecta malformações e o modo de tratamento consiste numa gravidez acompanhada, dado existir a possibilidade de um parto prematuro. No caso de ser detectado algum problema o médico, dependendo do caso, poderá fazer cirurgias neonatais para correcção da malformação ou até mesmo transplante de órgãos.
A ecografia morfológica realiza-se entre a 18ª e a 24ª semana de gestação, permitindo detectar malformações fetais.
As grávidas com história familiar de cardiopatia, portadoras de doenças cardíacas congénitas ou que andem sob a influência de antidepressivos, deverão fazer uma ecocardiografia fetal. Feita com uma sonda pélvica, a partir da 20ª semana, o resultado sai na hora), detectando malformações cardíacas. O modo de tratamento, no caso de arritmia do feto (que é a doença mais comum), consiste na toma de medicamentos por parte da grávida ou até mesmo na prática de uma cirurgia intra-uterina.
Aquelas grávidas que tenham uma história familiar com problemas ou que tenham um filho com alguma anomalia, deverão efectuar uma ecografia tridimensional (3D). Este exame demora cerca de cinquenta minutos a uma hora e é feito com um ecógrafo pélvico, a partir da 20ª semana. Detecta malformações anatómicas, usando um programa de computador que permite dar volume à imagem do feto. Dependendo do caso, obstrução de vias urinárias ou quistos no pulmão por exemplo, é possível operar e tratar o feto ainda no útero da mãe.
O exame da translucência da nuca deve ser efectuado por todas as grávidas antes dos 35 anos (depois desta idade é recomendada a amniocentese ou a biopsia vilocorial que abordaremos seguidamente). Com um ecógrafo com sonda transvaginal ou abdominal mede-se a espessura da região da nuca do feto que, no caso de ser superior a 2,5 milímetros, gera uma maior propensão para a existência de alterações cromossómicas (como o síndrome de Down, por exemplo). O seu resultado sai na hora e deve ser feito entre a 10ª e a 14ª semana. No caso de ser detectado o referido valor de espessura, o médico indicará uma biópsia vilocorial ou a amniocentese.
Os já referidos exames de biópsia vilocorial e amniocentese devem ser realizados por todas as grávidas com mais de 35 anos e por todas aquelas que, com uma idade inferior a esta, apresentam casos de doença cromossómica na família e as que tiveram indicação para tal após o exame da translucência da nuca. Na amniocentese (feita entre a 14ª e a 20ª semana) o médico aspira com uma agulha parte do líquido amniótico e na biópsia vilocorial (realizada entre a 10ª e a 13ª semana) retira-se um fragmento da placenta para analisar, podendo ser efectuada por via vaginal ou abdominal. Em qualquer dos casos há cerca de 1% de risco de aborto, devido ao facto de serem invasivos e poderem provocar contracções e, se a biópsia das vilosidades for realizada precocemente aumenta o risco de ocorrerem defeitos congénitos, sobretudo dos membros. Detecta alterações cromossómicas mas não há nada a fazer a nível de tratamento. O resultado destes exames demora sete a quinze dias a sair.
Quanto às técnicas, algumas já foram referidas, mas há ainda outras possíveis de serem realizadas, como sejam os implantes de drenos, as transfusões de sangue e a desobstrução das válvulas aórticas do feto. Apesar de serem pacientes bastante peculiares, os fetos podem ser tratados das suas doenças, nomeadamente de infecções, hérnias, obstruções arteriais e até doenças graves tais como a hidrocefalia.
As transfusões de sangue são realizadas quando, por exemplo, há uma incompatibilidade dos tipos sanguíneos da mãe com o feto. Vejamos um exemplo desta situação: a mãe tem um factor sanguíneo Rh negativo e o seu bebé positivo; as diferenças sanguíneas provocam reacções no corpo da mãe, que passa a tratar o feto como se de um anticorpo se tratasse, acabando por destruir os seus glóbulos vermelhos (hemácias) fundamentais na respiração sanguínea. Esta ocorrência é rara, mas é facilmente detectável e tratável quando percebida a tempo. As transfusões são geralmente efectuadas via cordão umbilical, mas também são realizadas, por vezes, transfusões de sangue directamente para o coração do feto, o que permite que se saiba a quantidade exacta de sangue absorvido, que pode ser crucial para o caso. A técnica usada nas transfusões é bastante simples, mas exige muita precisão e conhecimento por parte do especialista. Coloca-se a sonda de ultra-sons sobre a grávida, mais concretamente, sobre o abdómen, e visualiza-se. O que não passa de manchas para a população em geral, para os especialistas são as referências fundamentais e indispensáveis para que uma agulha possa alcançar, com uma precisão milimétrica, um vaso sanguíneo.
No acaso do feto apresentar uma hidrocefalia, como consequência de uma toxoplasmose, por exemplo, também há tratamento possível. Recorrendo-se há implantação de um dreno, através do abdómen da mãe, com o ajuda de um instrumento médico que se parece com uma caneta, que é guiado pelas imagens transmitidas através do ultra-som. A implantação de drenos trata não só a hidrocefalia (e consequentemente o facto dos seus órgãos poderem parar), como também a obstrução de rins, por exemplo.
A cirurgia do mielomeningocelo, foi desenvolvida nos Estados Unidos (na Universidade de Vanderbilt) pelo professor Joseph Bruner, em 1997, e é realizada entre o quinto e o sexto mês de gestação. O mielomeningocelo é uma malformação, na qual a medula fica exposta, provocando hidrocefalia em mais de 90% dos casos. Esta exposição faz com que os movimentos do bebé traumatizem as saídas nervosas, e o líquido amniótico actua como um irritante para estas raízes nervosas causando-lhes lesões. Como consequência desta malformação as crianças podem ter distúrbios mentais, motores e incontinência. A cirurgia reduz estas consequências em 60% (segundo avaliações preliminares dos 180 pacientes operados). Para se efectuar a cirurgia faz-se uma abertura um pouco maior do que a de uma cesariana, sendo o útero exteriorizado. A grávida recebe anestesia peridural e geral e o feto é anestesiado por via transplacentária e recebe uma injecção intramuscular, evitando que se mexa ou sinta dor. Quanto ao líquido amniótico, este é aspirado e colocado numa estufa a 37º C. Uma incisão de nove centímetros permite retirar apenas as costas da criança para fora de forma a que o neurocirurgião faça a correcção, procedimento que demora aproximadamente 15 minutos. Completa a correcção, devolve-se o líquido amniótico ao útero e fecham-se todas as camadas abertas. Uma cirurgia deste género permite também tratar outros defeitos noutros órgãos vitais.
Técnicas Complementares
A arte da medicina, estruturada nos avanços científicos e tecnológicos, está justamente em evitar ou minimizar o efeito surpresa, seja no desfecho de uma doença ou em situações como a do parto.
É importante referir também, neste capítulo, que alguns aspectos que dizem respeito à terapia génica, têm como finalidade curar uma doença de natureza genética, por integração (em células do organismo) de uma cópia normal de um gene em falta ou de um gene mutado, ou ainda por modulação da expressão génica. Esta terapia apareceu em grande parte devido ao aparecimento das técnicas de recombinação do DNA, e é considerada a quarta grande revolução nas abordagens médicas das doenças. A primeira consistiu no combate, através de medidas sanitárias, às infecções, a segunda constou do aperfeiçoamento da cirurgia com anestesia e, por fim, a terceira assentou na vacinação e no recurso aos antibióticos.
A prevenção primária, em termos de hereditariedade para uma doença, implica que seja evitada a formação do genótipo anormal responsável, o que pressupõe, à partida, a existência uma intervenção antes da formação do embrião e do seu desenvolvimento. Quando a intervenção primária não tem lugar, o recurso consiste na prevenção secundária através do diagnóstico pré-implantatório seguido de não implantação do embrião no útero materno, ou do diagnóstico pré-natal e da eventual interrupção da gravidez. Esta prevenção secundária possibilita alterar a frequência de nascimentos com um determinado fenótipo anormal. Caso não seja possível realizar qualquer um destes tipos de prevenção, ter-se-á que recorrer às formas de tratamento disponíveis (como, por exemplo, uma terapêutica medicamentosa, uma alteração da dieta, o afastamento de factores ambientais deletérios, transplantação de órgãos ou de células, administração do produto em falta, terapia génica, entre outros), actuando a nível sintomático ou, quando possível, a nível do genótipo.
Para que este tipo de terapia possa ser considerado um recurso na prática clínica, são ainda precisas aquisições aparentemente inatingíveis, tais como: uma dosagem genética adequada, custos reduzidos, uma relação risco/benefício atractiva, as que permitam aos vectores uma direccionalidade segura em termos de células alvo (quando esta for necessária), uma adequada inserção no locus homólogo em contraposição à inserção no genoma feita ao acaso e, um efeito de cura que se prolongue durante a vida do indivíduo.
Como é lógico, não será qualquer tipo de doença que poderá ser alvo e objecto da terapia génica. Assim, são necessários que se verifiquem alguns critérios, como sejam o perigo de vida na ausência de terapia génica e a inexistência de recursos terapêuticos alternativos, o conhecimento da patologia molecular da doença, a existência de experimentação prévia em modelos animais que demonstre a segurança do método, uma relação favorável na ponderação do risco/benefício para o indivíduo e para a espécie, a existência de soluções técnicas para introduzir o gene nas células ou para modular a expressão do alelo mutado, entre outros.
Dentro da terapia génica há diversas abordagens possíveis, como a terapia génica somática, a germinal, a ex vivo, a in situ e a in vivo, por exemplo. Destas apenas faremos um pequeno apanhado, dado que o objectivo do trabalho não é explorar muito este assunto. A terapia génica somática é, como o próprio nome indica, feita em células somáticas do indivíduo doente, submetidas a transdução ou transfecção com o gene normal, e não afecta as células da linha germinal. Por tudo isto, este é um processo bastante similar à transplantação de um órgão, que pode curar o indivíduo em causa mas o mecanismo responsável pela cura não é transmitido à descendência, tendo efeitos semelhantes a outras terapêuticas de suporte de vida. Por seu turno, possibilita o aumento da frequência de formas alélicas mutadas associadas à génese de doenças. Esta terapia pode ser realizada a nível fetal, já que durante o desenvolvimento deste, há mais células-mães multipotenciais, o sistema imunológico ainda não está desenvolvido e a intervenção nesta fase previne a acumulação de lesões devido à falta de produto ou da sua forma alterada.
A terapia genética germinal, tal como também a denominação indica, pode ser aplicada a células germinais (quando se dirige a um gâmeta ou a um ovo). Neste caso, todas as células do organismo serão portadoras da cópia normal do gene inserido, inclusive as células percursoras de gâmetas, não sendo portanto os descendentes de um indivíduo tratado, doentes. No entanto, devido à codificação proporcionada por um gene heterólogo ou por eventuais alterações provocadas pela inserção do gene ao acaso (como acontece normalmente), o genoma da espécie pode ser modificado. Se a terapia em questão for pós-zigótica, a nível do embrião precoce em fase de desenvolvimento, o gene pode-se inserir em todos os blastómeros e equivaler a terapia génica germinal, ou pode-se inserir nuns blastómeros e noutros não, dando origem a um mosaico.
As várias metodologias de terapia génica ex vivo só são viáveis quando o defeito é sistémico e pode ser corrigido através da transdução e transfeção de células sem especificidade tecidular ou quando o defeito se apresenta em células do sangue. Nesta terapia, as células são inicialmente recolhidas do doente, tratadas in vitro e só posteriormente é que se reintroduzirão no organismo novamente. Actualmente, na maioria das vezes, a terapia génica é efectuada ex vivo. Nesta, as células devem ser facilmente obtidas (de modo a poderem cumprir devidamente a sua missão), crescer bem em cultura, suportar as manipulações destinadas à integração do DNA recombinante, ser facilmente reincorporadas no organismo após o tratamento ex vivo e manter-se viáveis no organismo durante um longo período de tempo. As células-mães da medula óssea apresentam-se como excelentes alvos quando as alterações são sistémicas ou pertencem ao sistema hematopoiético e congregam muitas destas características. Pela sua natureza multipotencial, estas originam diversos tipos de células do sangue. Em alternativa, podem-se obter células multipotenciais hematopoiéticas a partir da parede do saco vitelino fetal ou do sangue do cordão umbilical. Para ultrapassar a limitação decorrente do baixo índice proliferativo das células-mães da medula óssea e a sua contra-indicação quando é necessária uma elevada quantidade de produto, recorrendo a factores de crescimento, é possível aumentar o seu índice proliferativo. Há algumas células que possuem algumas características que as tornam recomendáveis como células alvo para este tipo de terapia génica, são elas: as células de epiderme (que podem ser colocadas em cultura e podem originar elevadas quantidades de células que, após terapia génica, podem ser “enxertadas” na pele do dador de forma a constituírem-se numa parte da epiderme com capacidade de produzir moléculas com efeito terapêutico que o organismo não sintetiza ou não produz de modo suficiente), as células hepáticas (que depois de manipuladas serão injectadas na veia porta de modo a veicularem para o fígado cópias normais de um gene mutado), e as células satélites das fibras musculares estriadas (como células quiescentes com capacidade para proliferarem em cultura, sendo seguidamente objecto de terapia génica, para posterior injecção na massa muscular), por exemplo.
A terapia génica in situ só tem lugar quando é possível delimitar um território do organismo com uma via de acesso específica (por exemplo, territórios vasculares bem delimitados como os dos rins, do cérebro e os do fígado, ou as vias respiratórias). Um exemplo concreto desta terapia é o tratamento da distrofia muscular por injecção do gene normal no tecido muscular.
Por último, mas não menos importante, temos a terapia génica in vivo, que é efectuada no indivíduo por injecção na corrente sanguínea dos vectores recombinantes, sem definição de um território específico. De todas as terapias esta é aquela que com mais dificuldades se depara, devido à acção do sistema imunológico e à não selectividade dos vectores para as células alvo, por exemplo.
Outro ponto a salientar são os testes genéticos destinados a estudar o material genético, envolvendo células germinais ou somáticas, podendo ser utilizados para fazer o diagnóstico (mais concretamente para identificar ou confirmar uma doença), o rastreio (permite detectar em indivíduos saudáveis genótipos propensos a determinadas doenças monogénicas ou multifactoriais relacionadas com a exposição ambiental) ou a monitorização (permite acompanhar periodicamente os indivíduos expostos a determinadas condições ambientais, no que respeita à aquisição de mutações genéticas específicas). Estes testes genéticos podem ter vários objectivos, entre os quais destacamos o diagnóstico clínico, o diagnóstico pré-sintomático ou predizente, o diagnóstico de heterozigotia, o diagnóstico pré-implantatório ou o diagnóstico pré-natal. De todos estes vamos apenas aprofundar ligeiramente o conhecimento dos que realmente interessam no âmbito do nosso trabalho, ou seja, os testes genéticos pré-natais e os pré-implantatórios.
Os testes genético pré-natais apoiam, como o próprio nome já anuncia, o diagnóstico pré-natal, e são o conjunto de métodos efectuados de forma a verificar se um feto é ou não portador de uma anomalia congénita. A recorrência a estes testes deve ser reservada para condições que se associem a uma doença grave, e não apenas para efectuar um diagnóstico pré-sintomático mais precoce. A vantagem de realizar o diagnóstico pré-natal para mutações de expressão tardia não é evidente, na ausência de uma pré-determinação do casal para interromper uma gravidez de risco para esta situação. Além das razões e dos juízos que determinam ou inibem a interrupção de uma gravidez nestas condições, acresce-se o facto dos pais ficarem na posse da informação de estatuto genético do filho, nomeadamente no caso da mutação patogénica estar presente. Este conhecimento poderá afectar o equilíbrio do processo educacional e relacional entre os pais e o filho. No entanto, se por um lado ao recurso a estes testes está associado um risco de aborto (devido à presença de eventuais anomalias fetais), por outro, pode também servir para desencadear intervenções terapêuticas fetais com respeito pela integridade e vida do feto, que busquem o seu bem-estar e a sua cura.
Quanto aos testes genéticos pré-implantatórios, apesar da ligeira redução da capacidade de implantação que acarretam, não são considerados uma intervenção destrutiva do embrião. No entanto, na sequência de um resultado que indique a presença de uma mutação considerada patogénica, a destruição poderá vir a ocorrer se o casal vier a decidir não autorizar a transferência do embrião para o útero da mulher. Assim, é evitada uma possível e provável interrupção da gravidez durante a fase fetal do desenvolvimento embrionário, após o diagnóstico pré-implantatório. Os casais que não se questionam quanto à dignidade do embrião antes da implantação, optam mais indubitavelmente pelo diagnóstico pré-implantatório face ao diagnóstico pré-natal. As razões que normalmente levam à procura do diagnóstico pré-implantatório são várias, nomeadamente a objecção à interrupção da gravidez por razões religiosas e morais, o risco associado à condição de portador de uma doença genética hereditária em conjunto com a existência de esterilidade a requerer fecundação in vitro para conseguir uma gravidez, a experiência adquirida com a realização prévia da interrupção voluntária da gravidez e o desejo de não repetir esta intervenção.
Além do já referido, deve-se também atentar na essência do diagnóstico genético pré-implantatório como forma de apoiar decisões eugénicas, mesmo quando é utilizado para evitar graves doenças hereditárias. Pode também ser usado para determinar o sexo e sustentar a eliminação de embriões do sexo masculino como fim de evitar o nascimento de indivíduos afectados, no que respeita a mutações patogénicas ligadas ao cromossoma X. Todavia, assim, metade dos embriões masculinos eliminados nem sequer são portadores da mutação patogénica. É preciso, então, reflectir sobre a utilização deste tipo de testes para a escolha do sexo ou para usos que não tenham justificação médica, por simples escolha dos pais, sendo a seu uso para estes fins consideravelmente gravoso.
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